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9 mars 2013 

[CROI 2013] Les chercheurs tempèrent les espoirs sur la guérison du VIH

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L'an dernier, c'était l'excitation, après que le docteur David Margolis (Etats-Unis) avait présenté les premiers résultats d'une activation des réservoirs du VIH. Cette année, l'heure est à une certaine modération, malgré l'emballement médiatique lié au cas de rémission fonctionnelle chez un bébé traité très précocement.

Ce n'est pas tout à fait "machine arrière toute", mais cela y ressemble. L'an dernier, David Margolis (Université de Chappel Hill, Caroline du Nord) avait créé l'événement à la CROI 2012 en publiant des données sur un médicament anticancéreux, le vorinostat, qui, après une dose unique chez six personnes, s'était révélé capable d'activer les réservoirs du VIH, principaux obstacles à la guérison. Propriété du laboratoire Merck (MSD), le vorinostat, de la classe des inhibiteurs de HDAC, est commercialisé sous le nom Zolenza pour traiter les lymphomes cutanés (un cancer de la peau). Une autre équipe suggérait, par des modélisations, que cela ne suffirait sans doute pas, et qu'il faudrait procéder à des stimulations immunitaires ciblées pour détruire ces cellules activées.

Déception avec le vorinostat
C'est ce que confirme une étude présentée lundi 4 mars par le professeur Sharon Lewin (Hôpital de Melbourne, Australie), donnant les résultats de l'effet de doses multiples données à 20 personnes. La molécule est capable d'activer les cellules latentes, mais sans les tuer. Ce qui explique qu'il n'y a eu aucune baisse du réservoir. Le vorinostat a été considéré comme relativement bien toléré, bien que 90 % des participants aient eu des nausées, des diarrhées, une fatigue ou une diminution du nombre de plaquette dans le sang.

Fin de l'histoire pour le vorinostat ? Plutôt une première étape, selon Sharon Lewin. "Ce résultat négatif n'est pas étonnant", explique la virologue française Christine Rouzioux. "Les inhibiteurs de HDAC sont des molécules qui sont capables de débobiner l'ADN de nos cellules où est intégré celui du virus, mais pas de l'activer en bloc. Il faudra pour cela utiliser d'autres molécules d'autres classes, et notamment des facteurs de transcriptions".

Dans plusieurs études in vitro présentées cette année, explique la chercheuse, on voit qu'en combinant des molécules qui n'ont qu'un effet modeste, on arrive à des activations majeures des réservoirs. L'espoir, ce sera donc le cocktail de molécules. Un cocktail qu'il faudra concevoir avec attention pour obtenir les effets voulus avec peu d'effets indésirables. Pendant l'ouverture, Daria Hazuda, directrice de la recherche du laboratoire Merck, a évoqué de telles synergies entre les HDAC et une nouvelle classe, les inhibiteurs de farnesyl transférase. Elle a aussi indiqué qu'il faudrait concevoir des nouveaux inhibiteurs de HDAC, plus puissants, plus spécifiques et mieux tolérés.

Cela ne sera que la première marche. Il faudra ensuite adjoindre des techniques capables de stimuler les cellules immunitaires capables de tuer ces cellules une fois activées - c'est pour cela qu'il faut d'abord les activer. Par exemple, à l'aide de vaccinations thérapeutiques encore à développer.

Premier cas de guérison fonctionnelle chez un bébé
Mais cette CROI 2013 ne sera pas sans bonne nouvelle. Ainsi, le docteur Deborah Persaud (Baltimore, Etats-Unis) a annoncé le premier cas de rémission fonctionnelle chez un bébé, une petite fille, de 28 mois, après une initiation de traitement très précoce. La rémission fonctionnelle est la capacité de l'organisme à contrôler naturellement le virus VIH et à le maintenir à des niveaux très faibles, même après avoir arrêté les médicaments anti-VIH (trithérapies). Le cas est évidemment très discuté et a focalisé l'attention des journalistes présents à la conférence. La petite fille, née prématurée d'une mère non traitée, était bel et bien infectée lorsqu'elle a commencé le traitement précoce 30 heures après sa naissance (par Combivir et Viramune). Sa charge virale était de 20 000 copies. L'enfant a été traitée avec des antirétroviraux jusqu'à 18 mois. Ensuite sa mère n'a pas amené son enfant en consultation pendant cinq mois durant lesquels elle n'a donc pas été soignée. A 23 mois, lors de son retour en consultation, les médecins lui ont prescrit un bilan.

Surprise : sa charge virale était indétectable, ce qui a valu un retour au laboratoire, l'équipe ayant cru à une erreur. Le nouveau test a confirmé le résultat. Selon Deborah Persaud, cela signifie qu'un traitement anti-VIH très précoce pourrait empêcher l'établissement d'un réservoir viral latent et permettre une rémission fonctionnelle, dont il faudra vérifier qu'elle se maintient dans le temps. "A ce stade", explique-t-elle, "on ne sait pas s'il s'agit d'une guérison fonctionnelle, et si elle se maintiendra dans le temps. Ou si on va aboutir au fil du temps à une complète disparition du virus, comme chez le patient de Berlin. Impossible à dire".

Par ailleurs, souligne-t-elle, si un second cas était observé, cela pourrait transformer les habitudes de traitements chez les nouveaux-nés nés de mères séropositives qui ne connaissaient pas leur statut sérologique au moment de l'accouchement, et pas conséquent ne prenaient pas de traitement antirétroviral.

Des bénéfices d'un traitement (très) précoce
Certes spectaculaire, s'il ne s'agissait que d'une guérison fonctionelle, ce cas n'est finalement pas si différent de ce qui est observé par des chercheurs et cliniciens français depuis 2010, avec la cohorte Visconti, qui regroupe des personnes qui contrôlent leurs virus après un traitement anti-VIH initié au moment de la phase de primo- infection. Dans un article cité dimanche 3 mars, 5 à 12 % de ces personnes conservent une charge virale indétectable malgré l'arrêt du traitement (lire la tribune de Franck Barbier, responsable santé accès aux soins de AIDES, publiée sur le site du Nouvel Observateur).

Une nouvelle étude, présentée lundi 4 mars, suggère que traiter tôt, au cours du premier mois, permet de limiter l'établissement du réservoir. "Ces personnes sont de bons candidats pour évaluer des stratégies de guérison fonctionnelle", explique le docteur Jintanat Ananworanich de l'équipe SEARCH, à Bangkok (Thaïlande).

Au fil des congrès, traiter dans les semaines qui suivent la contamination se confirme être la meilleure option pour limiter l'établissement du réservoir viral. Un enjeu important car, parallèlement, les recherches révèlent la complexité et le polymorphisme de ce dernier, se dérobant un peu plus à chaque fois aux tentatives pour le vider (le purger). Par exemple, d'après une étude de Maria Buzon (MIT et Harvard University), des cellules T souches mémoires centrales peuvent aussi constituer des réservoirs, ce qui rendra sans doute nécessaire des interventions spécifiques capables de s'en débarrasser.

Le défi des critères d'évaluation des stratégies Cure
Afin de faire face aux difficultés, les chercheurs se sont réunis pour élaborer une stratégie scientifique mondiale présentée en juillet dernier. Cette stratégie a identifié les sept chantiers prioritaires à mener de front dans l'objectif de la guérison, du Cure.

Faut-il procéder à de nouveaux essais cliniques tels que celui du vorisnostat ? Pour Mario Stevenson (Université de Miami), le faire actuellement serait mettre la charrue avant les bœufs. Il faudrait d'abord déterminer les marqueurs, les critères, les tests les plus efficaces afin d'évaluer les interventions expérimentées dans les essais cliniques. Ce que confirmait la présentation de Robert Siliciano (Université John Hopkins, Baltimore), lundi 4 mars.

Guido Silvestri (Université Emory, Atltanta), avait averti la veille lors de la session consacrée aux jeunes chercheurs : même si on parvient à guérir les personnes de leur infection à VIH, pour certaines personnes, le virus aura fait suffisamment de dégâts pour déclencher une maladie immunitaire capable de s'auto-entretenir, et de provoquer des dommages, notamment liés à la sur-activation immunitaire. Une situation que connaissent bien les personnes vivant avec le VHC qui, une fois guéries de leur infection, peuvent connaître de sérieux problèmes de santé.


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