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11 mars 2013 

[CROI 2013] VIH, inflammation et translocation microbienne

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De CROI en CROI, on parle de plus en plus de l'inflammation chronique qui persiste chez les séropositifs, même sous traitement antirétroviral efficace. On sait que c'est en partie lié au dérèglement de la barrière immunitaire du tube digestif, qui laisse le passage libre aux fragments bactériens dans la circulation sanguine. Cette 20e CROI n'a pas fait exception. Y a-t-il des interventions susceptibles d'y remédier ?

L'inflammation, sa vie, son œuvre
L'inflammation est une réaction du système immunitaire face aux agressions, mais peut, lorsqu'elle devient chronique, être cause du développement de nombreuses maladies.

La chercheuse australienne Sharon Lewin a fait une excellente revue scientifique sur le rôle de l'inflammation dans les troubles observées chez les personnes vivant avec le VIH. L'inflammation explique une bonne part des co-morbidités qui apparaissent en excès chez les personnes séropositives, même en tenant compte des facteurs de risque classiques et du fait d'être traité.

Un des problèmes est que l'inflammation s'exprime par la production de nombreux composés, qu'on ne sait pas encore précisément ceux qui sont les plus importants à suivre comme marqueurs du risque de complications futures. Parmi les plus connus, il y a l'IL-6, les CD14 solubles (marqueurs de l'activation immunitaire), les LPS (des fragments de membranes bactériens circulant dans le sang, alors qu'ils ne le devraient pas), ou encore les D Dimères (marqueur de coagulation avec des influences sur les plaquettes). Dans les grandes cohortes qui suivent des personnes vivant avec le VIH pendant plusieurs années, ils sont les plus associés aux maladies les plus fréquemment rencontrées.

Les différentes causes de l'inflammation
Si l'inflammation persiste chez les personnes séropositives traitées efficacement, c'est pour différentes raisons :
- D'abord, la réplication résiduelle du virus (même en petite quantité quand la charge virale est indétectable), capable de provoquer des cascades pro-inflammatoires ;
- Ensuite, les troubles de la muqueuse intestinale, qui est détériorée par le VIH dès la primo-infection, et qui conduit à la migration de bactéries intestinales vers l'intérieur de l'organisme ;
- Enfin, les co-infections par d'autres virus comme le CMV (cytomégalovirus) ou le VHC (hépatite C).
- Sans oublier les facteurs spécifiques à la personne qui contribuent à cette inflammation comme l'âge, les caractères génétiques individuels, et le goût immodéré de beaucoup de personnes vivant avec le VIH pour le tabac (50 % fument).

Des pistes
Plusieurs pistes sont à l'étude pour diminuer l'inflammation, a expliqué Sharon Lewin. On peut intensifier le traitement pour faire baisser la réplication résiduelle par l'ajout du raltégravir qui a montré une baisse du marqueur D Dimère. On pourrait tenter de restaurer la flore intestinale (le microbiote) avec des pro-biotiques comme cela a été testé dans un essai avec des singes macaques. On pourrait aussi traiter avec des statines (médicaments contre les maladies cardiovasculaires) ou des traitements à base d'aspirine qui a des effets anti-inflammatoires. On pourrait essayer des molécules anti-cytokines actuellement en développement.

Et plus important, c'est de commencer le traitement très tôt : les personnes traitées tôt, en primo-infection, semblent avoir moins de phénomènes inflammatoires. L'idée est qu'on a ainsi empêché le VIH de faire trop de dégâts, puisqu'on a contrôlé, très vite, sa réplication (pendant les mois qui suivent la contamination, la charge virale est très haute : centaines voire millions de copies de virus par millilitre de sang, ce qui ne peut être sans conséquence). Et pour les autres ?

Les interventions peuvent en théorie cibler trois causes : ce qui provoque l'inflammation, ce qui l'amplifie, ou les conséquences. Voici trois focus de la CROI 2013.

Chloroquine : échec
Lors de la CROI 2011, l'hydroxychloroquine, testée par l'équipe de Mario Clerici, à Milan, semblait prometteuse, capable de faire remonter (un peu) les CD4 des personnes dont ces cellules ne remontent pas malgré un traitement antirétroviral efficace sur le virus. On avait vu un gain pendant quelques semaines après six mois de traitement par l'hydroxychloroquine, ainsi qu'une diminution des marqueurs d'inflammation et de translocation bactérienne, ou d'activation des CD4, d'interleukine 6 et de TNF-alpha... Cette année, l'équipe de Jean-Pierre Routy, au Canada, a testé la chloroquine, dont le rôle anti-inflammatoire est connu, et qui est déjà indiquée dans des maladies auto-immunes (d'emballement du système immunitaire, qui se retourne contre nos propres cellules) comme le lupus et la polyarthrite rhumatoïde. Echec : après 6 semaines d'ajout aux antirétroviraux, aucun gain de CD4 ni de diminution de la sur-activation immunitaire.

Statines : elles ne semblent pas diminuer la sur-activation immunitaire
L'essai Saturn-HIV voulait vérifier si les statines, médicaments utilisés dans la prévention des risques cardiovasculaires, et dont on suspecte un effet anti-inflammatoire, pouvaient réduire l'inflammation généralisée et la sur-activation immune chez les personnes vivant avec le VIH traitées par antirétroviraux avec une charge virale de moins de 1000 copies/ml. Cela n'a pas fonctionné.

Probiotiques : y a plus qu'à tester !
Cela fait environ cinq ans qu'on parle de la translocation microbienne et de tentatives pour restaurer la barrière immunitaire, avec des probiotiques ou prébiotiques. Selon les définitions de l'Organisation mondiale de l'alimentation (FAO) et de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), les probiotiques sont des "microorganismes vivants qui, lorsqu'ils sont administrés dans des quantités adéquates, confèrent un bénéfice pour la santé", mais ne restent dans le tube digestif que pendant le temps du transit. On les trouve dans les aliments ou dans des compléments alimentaires. Il ne faut pas les confondre avec les prébiotiques, qui sont des ingrédients permettant des changements spécifiques dans la composition ou l'activité de la flore gastro-intestinale conférant un bénéfice pour la santé. Par exemple, certaines fibres d'origine végétale ou certains composés chimiques.

En 2011, iI y avait eu les résultats de la même équipe de Milan (Mario Clerici) : ceux de l'étude BITE qui étudiait l'impact d'un complément nutritionnel comprenant des probiotiques. C'est-à-dire des bactéries ou levures, ajoutées comme compléments à certains produits alimentaires, comme les yaourts ou les céréales par exemple, qui aident à la digestion des fibres et stimulent le système immunitaire et préviennent la perte des CD4. La flore digestive est modifiée par le produit, avec augmentation des types Bifidobacterium, Atopobium, et baisse des Eubacterium rectale et Clostridium coccoides... (les spécialistes apprécieront). Et surtout, baisse de l'activation globale des CD4 et, en particulier, baisse de la destruction des CD4 du sang. Sauf que depuis 2011, il n'y a rien de nouveau chez l'homme. En 2013, une nouvelle étude chez le macaque a été présentée avec différents lactobacilles. Ça semble intéressant, mais c'est à confirmer.

Manger du yaourt en attendant mieux ?
Jusqu'a présent, l'usage des probiotiques s'est fait dans l'empirisme le plus complet, l'espoir, après le séquençage du microbiome (le génome de la flore intestinale), est de pouvoir agir de façon précise pour obtenir des effets voulus sur la santé, et uniquement eux. Par définition, un probiotique est une souche particulière, et "s'imaginer pouvoir dire de façon générale que prendre un probiotique est utile, reviendrait à dire que tous les médicaments sont d'efficacité identique". Idéalement, chaque souche devrait être testée dans des conditions correspondant à son utilisation par le consommateur afin de vérifier l'allégation de santé en question.

Manger yaourts, fromages au lait cru et autres produits laitiers fermentés, ou s'empiffrer de capsules de bactéries, est-il réellement bon pour la santé ? La réponse est débattue. Les études sur certains yaourts [contenant des souches bactériennes] dont certaines prétendaient démontrer un bénéfice sur le système immunitaire, n'ont pas été évaluées contre d'autres yaourts, mais contre du lait non fermenté simplement acidifié. On ne sait donc pas si le bénéfice santé, souvent payé à prix d'or, éventuellement scientifiquement établi mais souvent modeste, est réellement du à la bactérie probiotique ajoutée. Actuellement, l'autorité européenne de sécurité alimentaire (EFSA) ne reconnait qu'une seule allégation de santé : le bénéfice du yaourt standard contre l'intolérance au lactose. C'est beaucoup pour les personnes concernées, mais peu pour ce qui nous occupe ici.

On peut toujours se décider à en manger en préventif si on veut limiter les risques. Les médicaments anti-inflammatoires, eux, ne sont pas sans risque pour la santé si on les prend à long terme. Ou plutôt leur rapport bénéfices/risques n'est pas encore évalué sur ces questions. Quant aux antioxydants, ils souffrent eux aussi d'un manque chronique d'évaluation.

Quoi qu'il en soit, les présentations de la CROI 2013 confirment que l'inflammation chronique qui persiste chez les séropositifs, même sous traitement antirétroviral efficace, est la cause de co-morbidités et qu'il convient d'influer sur des facteurs de risques traditionnels pour réduire ces co-morbidités. Les personnes peuvent ainsi améliorer leur alimentation, arrêter le tabac et avoir une activité sportive...


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