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23 février 2016 

PrEP: le chercheur des anneaux

Source : Seronet

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On résume trop souvent la PrEP (prophylaxie pré-exposition) à la seule prise par voie orale de Truvada (ténofovir + emtricitabine). C'est effectivement la seule stratégie validée dans différents essais, avec des schémas de prises en continu ou intermittente, et autorisée dans plusieurs pays. Pourtant chaque année, à l'occasion de la Croi, on voit bien que d'autres formulations de la PrEP sont à l'étude, certaines depuis longtemps, et font l'objet, elles aussi, d'essais.

A la Croi 2014, est présenté un projet d'injection trimestrielle pour se protéger du VIH, alors testé sur l'animal. Il s'agit d'une PrEP injectable avec un antirétroviral expérimental, le cabotégravir, développé par le laboratoire GSK/ViiV Healthcare, un médicament proche du dolutégravir (Tivicay). "Ce produit, une formulation longue durée basée sur des nanoparticules, a été testé en prévention pour les rapports vaginaux et anaux. Selon les chercheurs, Chasity Andrews (Université Emory, Atlanta) et Gerardo Garcia-Lorma (CDC, Atlanta), une injection trimestrielle devrait suffire pour les rapports anaux, tandis que, pour l'instant, seule une injection mensuelle a été testée pour les rapports vaginaux. Le niveau d'efficacité est très important : aucun animal ayant reçu le produit n'a été infecté au cours du protocole qui consiste cependant en des expositions à de fortes doses, répétées, de virus", expliquaient Renaud Persiaux et Emmanuel Trenado, les deux envoyés spéciaux de Seronet à la Croi 2014. Deux essais, un concernant 120 hommes ayant des rapports avec d'autres hommes, l'autre concernant 150 femmes, devaient démarrer aux Etats-Unis. Il ne s'agissait pas, à ce stade, d'évaluer l'efficacité du produit, mais sa sureté, ses effets indésirables et l'acceptabilité de cette piqure trimestrielle.

Les anneaux vaginaux
Outre cette piste novatrice, il est surtout question comme nouvel outil de PrEP de l'anneau vaginal. Il s'agit d'un anneau en polyuréthane ou latex contenant un médicament anti-VIH qui est libéré progressivement une fois placé dans le vagin, toujours dans un but préventif. Contrairement à la PrEP orale, l'effet protecteur anti-VIH est local. On ne peut attendre d'un anneau vaginal une efficacité en cas de rapport anal, par exemple. En 2014, les résultats concernant trois modèles d'anneaux sont présentés. Ils ont été évalués par Beatrice Chen (Université de Pittsburgh) chez 48 femmes séronégatives : un anneau libérant de la dapivirine, un antirétroviral développé uniquement dans cette indication préventive, un autre libérant du maraviroc (connu en traitement par comprimé oral sous le nom Celsentri), et un troisième libérant les deux. Les résultats indiquent que la libération a bien fonctionné pour la dapivirine (avec des concentrations en médicaments potentiellement protectrices), mais pas du tout pour le maraviroc, dont les concentrations étaient très faibles, voire indétectables. 94 % des femmes ont conservé les anneaux pendant les vingt-huit jours de l'étude, tandis que pour 6 % d'entre elles ils ont été enlevés ou expulsés du vagin.
Les tests concernant les anneaux vaginaux font l'objet de nombreux essais. Certains anneaux associent un contraceptif et un antirétroviral, d'autres associent aux deux premiers un anti-herpès, d'autres enfin, ne comportent qu'un antirétroviral. Les premiers essais avec la dapivirine ont été annoncés à la conférence IAS de Washington et lancés dans la foulée. Il s'agit notamment de l'essai Aspire réalisé en Afrique du Sud qui concerne près de 3 500 femmes. Un autre essai, The ring study, est conduit en parallèle. Les résultats de ces deux essais sont particulièrement attendus parce qu'il s'agit des premiers essais effectifs de prévention du VIH au moyen d'anneaux vaginaux. Le chercheur américain Jared Baeten (Université de Washington), responsable de l'essai Aspire, vient présenter les résultats de l'étude à la Croi 2016.

Gels et films
En dehors des anneaux vaginaux et des injections, d'autres pistes sont étudiées en PrEP locale, ou topique : les gels rectaux ou vaginaux et les films vaginaux. De nombreux essais ont été menés avec des microbicides sous forme de gels pour prévenir des infections sexuellement transmissibles (gels de première génération) puis du VIH (gels de deuxième génération). L'étude Caprisa 004, par exemple, concernait un gel vaginal contenant du ténofovir appliqué avant et après la relation sexuelle. Selon les résultats présentés à la conférence de Vienne (IAS) en juillet 2010, ce gel avait réduit de 39 % le risque d'infection au VIH par rapport au placebo. Un chiffre qui montait à 54 % chez les femmes adhérentes à 80 %. L'adhérence était cependant moyenne puisque 40 % des femmes utilisaient le gel moins d'une fois sur deux.
Ce même gel vaginal a aussi été évalué dans l'étude Voice.A la Croi 2013, les résultats de l'essai Voice sont présentés. Essai important, Voice a comparé l'efficacité de trois modes de prévention de l'infection par le VIH : la prise de ténofovir seul (Viread), de Truvada (ténofovir/emtracitabine), et d'un gel contenant du ténofovir, chez plus de 5 000 femmes séronégatives en Ouganda, en Afrique du Sud et au Zimbabwe. Résultat ? Globalement, pas d'efficacité. "Dans cet essai, différents groupes étaient comparés, le groupe prenant un "comprimé de ténofovir" et celui utilisant le "gel de ténofovir" avaient été interrompus en septembre et novembre 2011 respectivement, car aucun effet préventif n'avait été alors observé (...) On connaît la cause de cet échec : une mauvaise observance, les femmes prenaient, en fait, très peu le médicament dans l'essai [quel que soit le groupe dans lequel elles étaient]. En effet, lors de prélèvements de sang trimestriels, les chercheurs n'ont trouvé des traces du médicament au moins une fois, que chez 25 à 30 % des femmes ! Et ce, alors même que 90 % des femmes déclaraient bien prendre leur médicament ou bien utiliser le gel de ténofovir" (1). Des essais avec un gel vaginal à base de raltégravir (la molécule contenue dans Insentress, anti-intégrase) ont été réalisés, avec des résultats contrastés.
L'utilisation rectale d'un gel vaginal comprenant du ténofovir a aussi été testée comme technique de PrEP. Cela donne des résultats intéressants, mais ce gel était moins bien toléré, notamment parce qu'il comportait trop de glycérine. C'était ce qu'indiquaient des résultats d'essais en 2010 et 2011. C'est le cas de l'essai de phase 1 RMP-02/MTN-006 de Peter Anton (Ucla Aids Institute). "Certes, il protège à 80 % l'infection des cellules rectales par le VIH, mais (...) il incommode la muqueuse rectale (provoquant des troubles gastro-intestinaux comme des crampes : seuls 25 % des utilisateurs l'appréciaient), ce qui va nécessiter une reformulation spécifique pour l'usage rectal", expliquait Renaud Persiaux, pendant la Croi 2011 (2). En 2011, les chercheurs expliquaient qu'ils exploraient de nombreuses pistes : plusieurs produits étaient testés sur des cultures de cellules et des modes d'administrations proches de douches ou de lavements étaient envisagés.
A la Croi 2014, les résultats d'une autre étude portant sur des films vaginaux à dissolution rapide, à poser dans le vagin, et délivrant de la dapivirine, ont été présentés. La chercheure Katherine Bunge (Université de Pittsburgh, Etats-Unis), a expliqué qu'un film a plusieurs avantages : il est peu cher, facilement formulable, transportable, stockable, discret, portable. Dans l'essai présenté, il a été utilisé pendant sept jours par quinze femmes. Résultat ? Le film permet bien de délivrer de la dapivirine, aussi bien qu'un gel, en revanche, la concentration au niveau des tissus vaginaux était quatre fois moins bonne, ce que Katherine Bunge explique par l'adhérence du gel aux tissus qui est meilleure. Autre problème de cette technique, cinq des quinze participantes ont eu des difficultés avec la mise en place du film dans le vagin.

Des stratégies coût/efficace... à conditions
Si l'on en juge par le programme, l'édition 2016 de la Croi devrait comporter de nouveaux résultats sur la PrEP et notamment les autres formulations (hors prise orale). Ces essais sont d'autant plus importants qu'ils portent sur de nouveaux moyens de prévenir la transmission sexuelle du VIH chez les femmes, notamment chez celles qui sont à très haut risque d'infection. En 2011, Rochelle Walensky (Harvard medecine school) a présenté une modélisation concernant la mesure du coût-efficacité des stratégies de lutte contre le VIH/sida. Elle avait surtout travaillé sur les rapports de coût/efficacité en Afrique du Sud. Dans certaines régions de ce pays : 45 % des femmes de 23-24 ans, suivies pour leur grossesses, vivent avec le VIH et les estimations avancent qu'environ 7 à 10 % des femmes de moins de 25 ans sont infectées chaque année. Les travaux de Rochelle Walensky suggéraient que pour être efficace, la PrEP, qu'elle soit vaginale ou orale, devait cibler des femmes à très haute risque d'infection (plus de 9 % de nouvelles personnes infectées par an), se montrer très efficace dans les conditions réelles (73 %, alors qu'on est à 39 % pour l'essai Caprisa et 44 % pour l'essai iPrEx) et diminuer au moins de moitié le coût (3,6 dollars contre 7,25 dollars pour Caprisa et 11,7 dollars pour iPrEx).
De nouveaux outils de prévention complémentaires, adaptés au niveau d'exposition au risque, hautement efficaces et peu chers... c'est l'équation difficile qui se pose aujourd'hui avec la PrEP. L'édition 2016 de la Croi devrait apporter de nouvelles et précieuses informations et nous indiquer si cette équation est en passe d'être résolue.

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